新しい抗がん剤の物語-AOH1996

新薬 AOH 1996 が、かわいいアメリカ人の女の子によって名付けられたことをご存知ですか? AOH 1996 については、次のような感動的な話があります。

1996年、アメリカのインディアナ州で一人の女の子が生まれ、両親は彼女をアンナ・オリビア・ヒーリーと名付けました。残念なことに、アンナ・オリビア・ヒーリーは9歳のとき、神経芽腫（小児の致命的な癌）で亡くなりました。両親のスティーブンとバーバラ・ヒーリーは深い悲しみに暮れ、娘を偲んで、この残酷な病気と闘う方法を見つけるための基金を設立しました。2005年、アンナが亡くなる数か月前、リンダ・マルカス教授はアンナの父親（シティ・オブ・ホープの研究者）と会いました。彼女は病気と闘うために全力を尽くし、研究の焦点は乳癌から神経芽腫へと移りました。

神経芽腫は小児腫瘍の 8 パーセントを占めますが、小児腫瘍による死亡率は 15 パーセントにもなります。

アンナ・オリビア・ヒーリー

シティ オブ ホープについて簡単に紹介しましょう。1913 年に設立され、カリフォルニア州に拠点を置くこの組織は、現在、米国最大の癌研究および治療組織の 1 つです。この時点で、シティ オブ ホープは魔法の薬 AOH1996 の研究開発の道を歩み始めました。

AOH1160からAOH1996まで

増殖細胞核抗原（PCNA）は、1978年に宮地らによって、全身性エリテマトーデス（SLE）患者の血清中に初めて特定され、命名されました。PCNAは、正常な増殖真核細胞にのみ存在します。特に、さまざまな腫瘍細胞で高度に発現しており、DNA合成および修復のプロセスにおいて重要かつ不可欠な役割を果たしています。

PCNA は常に「実行不可能な薬物ターゲット」と考えられてきました。2018 年、Markas 教授とその同僚は、コンピューター モデリングと薬化学戦略に基づいて、タンパク質間相互作用を起こしやすい PCNA の L126-Y133 領域をターゲットとする強力な PCNA 阻害剤 AOH1160 を開発しました。この薬物分子は、マイクロモル未満の濃度で複数の種類の癌細胞を選択的に殺すことができますが、複数の非悪性細胞に重大な毒性を引き起こすことはありません。有効用量の 2.5 倍では重大な毒性はありません。

しかし、その後の研究では、AOH1160 には明らかな代謝上の問題があることがわかったため、研究者らは AOH1160 を修正・改良し、AOH1996 を発見しました。AOH1996 の末端ベンゼン中間部位のメトキシ基は化合物の半減期を延長しますが、これはメトキシ基がベンゼン環を CYP 酵素による水酸化から保護するためと考えられます。

AOH1160とAOH1996の構造式

AOH1996の標的であるPCNAは、さまざまな腫瘍細胞で広く発現しており、研究者らは、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、肺がんなどの70種類以上の癌細胞株といくつかの正常対照細胞で関連試験を実施しました。さまざまな腫瘍細胞に対するAOH1996のIC50は約300nMであり、癌細胞の複製サイクルはG2/S期またはS期で停滞していることがわかりました。対照的に、AOH1996は、10μMの濃度でも正常細胞に対して顕著な毒性を示さなかった。

現在、AOH1996は前臨床試験に合格し、安全性を検証するための第I相臨床試験が進行中です。AOH1996にとって最大の試練である第I相～第III相臨床試験にAOH1996が合格できるかどうかが今後の課題です。