ヘパリンは、世界的に最も広く使用されている抗凝固薬であり、患者の生活と健康の質と安全に直接的な影響を与えます。

しかしながら、ヘパリンの生産とサプライチェーンは複雑であり、原材料の多様な供給源（豚、牛、羊、その他の動物の腸や肺組織など）があります。

製造過程において、他のグリコサミノグリカン（デルマタン硫酸やコンドロイチン硫酸など）や非標的成分（DNA/RNAなど）が混ざる可能性があり、世界的な危機にも陥る可能性があります。

汚染イベント（2008年の「OSCS汚染事件」など）によって引き起こされています。

ソースからヘパリンの品質をどのように管理するのですか?

核磁気共鳴（NMR）技術は、高分解能、非破壊、多次元分析能力を持ち、この問題を解決するための重要なツールとなっています。

中国のFurther Pharmaは、構造解析、過程最適化、不純物調製、品質などのワンストップ製薬技術サービスを含む、ヘパリン医薬品の研究と品質管理に焦点を当てています。

研究だ

1、NMRはヘパリンナトリウムの複雑な構造をどのように「見抜く」のでしょうか?

磁場中の原子核の振る舞い特性、特にスピンと磁気モーメントを利用して、分子内の原子間の接続と空間配置を明らかにします。

無線周波数パルスを適用し、その応答を検出する。

複雑な糖鎖構造を持つ生体高分子であるヘパリンナトリウムについて、NMR技術はその一次構造（すなわち糖鎖の配列）、二次構造（例えば 糖環の構造として、そして三次構造（全体的な空間配置）として、品質管理のための詳細な構造情報を提供します。

具体的には、NMR技術は、1 H NMRや13 C NMRなどの実験を通じて、ヘパリンナトリウム分子中の異なる位置にある水素原子と炭素原子の化学環境を決定することができます。

糖鎖の接続モードと配列を推測してください。

さらに、COSY、TOCSY、HSQC、HMBCなどの2次元NMR技術の応用により、複雑な構造解析におけるNMR技術の能力が大幅に向上し、研究者が可能になります。

ヘパリンナトリウム分子の微細構造をより深く理解する。

ヘパリンは、グルコサミンとグルクロン酸の交互の単位から構成される高度に硫酸化されたグリコサミノグリカン(GAG)です。硫酸化部位とアセチル化の程度は、源によって異なります。

これらの微妙な構造上の違いは、薬物の活性と安全性に直接影響します。

高速液体クロマトグラフィーなどの従来の検出方法は不純物を分離できますが、分子構造を完全に分析することは困難です。

NMR技術は、以下の方法により分子レベルで精密な分析を実現します。

シグナル指紋認識

NMRは、ヘパリン分子の異なる官能基のユニークなシグナルを捕捉することができます。例えば:

1.アセチル領域（2.0-2.1 ppm）

ヘパリン（2.0 5 ppm）、デルマタン硫酸（2.0 8 ppm）、コンドロイチン硫酸（2.0 2 ppm）を区別してください。

2.異性体プロトン領域（4.9-5.7 ppm）

異なる硫酸化モード（IdoA2S、GlcNS 6 Sなど）を持つ糖単位を特定します。

88個の粗ヘパリンサンプルのNMRスペクトルを比較することにより、研究者は異なるサンプル間で不純物含有量と硫酸化モードに有意な差があることを発見しました（図1）。

図1.1 H-NMRスペクトルグループA、グループB、およびグループCのサンプルのプロトンスペクトルのアセチル領域を600 MHzで登録し、デルマタン(2.0 8 ppm)、ヘパリン(2.0 5 ppm)のメチルシグナルを示しています。

）、およびコンドリチン（2.0 2 ppm）成分。

定量的HSQCテクノロジー

二次元ヘテロ核単一量子コヒーレンス分光法(HSQC)は、ヘパリンの単糖組成と硫酸化度を定量的に分析することができます。例えば:

1.グルコサミンのN-アセチル化とN-硫酸化の比率を計算してください。

2.6-O-硫酸化のレベルを検出します（抗凝固活性と密接に関連しています）。

研究により、異なる動物源（豚の粘膜や牛の肺など）からのヘパリンの硫酸化モードとアセチル化度に有意な差があることが示されています（表1）。

トレーサビリティと品質管理のための重要な証拠を提供する。

2、ケモメトリクス:データを話すインテリジェントアシスタント

ヘパリンナトリウムの複雑な構造を解析する際に生成される大量のNMRデータを効率的に解析・活用するにはどうすればよいでしょうか?ここでケモメトリクスが輝くのです。

化学計量学は、数学、統計学、コンピュータサイエンスを化学の分野に適用する学際的な分野であり、NMRデータの分析に強力なツールと方法を提供します。

化学測定アルゴリズムをNMRデータに適用することで、研究者は糖鎖の接続モード、硫酸部位、アセチル化の程度などの重要な構造情報を自動的に特定して抽出することができます。

これにより、データ分析の時間が大幅に短縮されるだけでなく、結果の精度と信頼性も向上します。

さらに、ケモメトリクスはヘパリンナトリウムの構造と質量の相関モデルを確立するのにも役立ちます。

多数のサンプルからのNMRデータの統計分析と機械学習を通じて、研究者は構造の違いと薬物活性および安全性との本質的な関係を明らかにすることができます。

ヘパリンナトリウムの品質管理のためのより科学的な基礎。

実際の応用において、ケモメトリクスとNMR技術の組み合わせは重要な成果を達成しています。

例えば、研究者たちはこの技術プラットフォームを使用して、異なる源からのヘパリンナトリウムの構造的な違いを成功裏に特定し、トレーサビリティと品質管理の強力なサポートを提供しています。

同時に、この技術プラットフォームは、ヘパリンナトリウムの不純物検出および純度評価における広範な応用の見通しも示しています。

大量のNMRデータに直面した場合、主成分分析（PCA）などの化学測定法は、複雑なスペクトルを視覚化された結果に変換し、サンプルを迅速に分類するのに役立ちます。

1.純度の等級分け

PCAを用いて、不純物が少ない高純度のサンプルと、硫酸化デルマタンやDNAを多く含むサンプルを区別することができます（図2）。

図2です。

1 H-NMRスペクトルのGAGsシグナル領域の主成分分析(PCA)によって生成された最初の2つの成分のスコアプロット。ほとんどのサンプルはPCAの中心にありますが、

21個の周辺サンプルがあります: A、B、Cとして強調表示されています。

2.トレーサビリティ分析

アノマープロトンの領域のみを分析することにより、ブタ、ウシ、ヒツジ由来のヘパリンを区別することができ、予期しないドーピング源を正確に特定することができます。

この「データ駆動型」戦略は、分析効率を向上させるだけでなく、粗ヘパリンの品質基準を開発するための科学的基盤を提供します。

3、実験室から生産ラインへ: NMRの実用的な価値

NMR技術は、ヘパリンナトリウムの製造過程においても不可欠な役割を果たしています。

原材料のスクリーニングから完成品の品質管理まで、NMR技術は正確な構造情報を提供し、すべてのステップが厳格な品質基準を満たすようにします。

NMR技術は、原料のスクリーニング段階で、不純物や構造異常を含む原料を迅速に特定して除去し、将来の円滑な生産を確保します。

異なるバッチの原材料のNMRスペクトルを比較することで、研究者は一貫性を評価し、安定した品質の材料を選択して生産することができます。

製造過程において、NMR技術は反応の進行や製品構造の変化を実際立ってモニタリングすることができます。

例えば、ヘパリンナトリウムの硫酸化過程において、NMR技術は硫酸化の程度と硫酸化部位の変化を検出し、製品が期待される構造要件を満たしていることを確認することができます。

これが私の人生です。

一方、NMR技術は、製造過程中に潜在的な副生成物や劣化生成物を検出するためにも使用でき、製造プロセスを最適化するための重要な基盤を提供します。

最後に、完成品の品質管理段階で、NMR技術はヘパリンナトリウムの構造を包括的に分析し、薬局方で指定された品質基準を満たしていることを確認することができます。

完成品の異なるバッチのNMRスペクトルを比較することで、研究者はバッチ間の一貫性を評価し、製品品質の安定性と信頼性を確保することができます。

さらに、NMR技術には高い再現性と伝達性があります。これは、NMR技術を使用して得られた構造情報が、異なる研究所や生産ラインでも一貫していることを意味します。

これにより、ヘパリンナトリウムのグローバルな生産と品質管理に強力なサポートが提供されます。

要約すると、核磁気共鳴（NMR）技術は、ヘパリンナトリウムの構造解析と品質管理のための「黄金の目」として、品質を確保する上で重要な役割を果たしています。

ヘパリンナトリウム薬剤の安全性を確保し、実験室から生産ラインまで、NMR技術は独自の実用的な価値と応用の可能性を示しています。

1.早期の品質管理

粗ヘパリンはヘパリンAPIの前駆体ですが、その組成は複雑で統一された基準が欠けています。

NMR技術は、精製前にコンドロイチン硫酸やDNAなどの不純物を迅速にスクリーニングすることができ、汚染が後続プロセスに入るのを防止し、生産リスクを低減することができます。

2.サプライチェーンの課題に対処する

グローバルなヘパリンサプライチェーンには、複数の国からの原材料の収集と加工が含まれています。

NMRとPCAを組み合わせることで、原料の源を追跡し、非標的動物組織（牛や羊など）の混合を防止し、製品が満たすことを確実にすることができます。

規制上の要件。

3.標準アップグレードを促進する

この研究で提案されたNMR検出スキームは、いくつかの薬局方の標準に含まれており、将来的にはグローバルなヘパリン品質管理の「ゴールドスタンダード」となることが期待されています。

4、見通し: NMR技術の将来の可能性

技術の継続的な発展に伴い、核磁気共鳴（NMR）技術がヘパリンナトリウムの構造解析と品質管理に使用されています。

参考文献: Mauri、L.et（2017）。NMR分光法とケモメトリクスを組み合わせて、粗いヘパリンの構造的特徴を監視する。分子、22（7）、1146。

ウー・シー・ファーマシューティカル株式会社

主な製品

Palmitoylethanolamide（PEA）マイクロ（CAS544-31-0）

スペルミジン三塩酸塩（CAS334-50-9）

プテロスチルベン（CAS537-42-8）

ルテオリン（CAS491-70-3）

フォーリボース（CAS 83480-2 9-9）JP GMP

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